Durante la presidencia del general Pedro Pablo Ramírez y con la influencia de Dalmiro Farrel, el entonces coronel Juan Domingo Perón logra que el Departamento de Trabajo -a su cargo- se convierta en  la Secretaría de Trabajo.

El 27 de noviembre de 1943, por Decreto-Ley Nº 15.074, se crea la Secretaría de Trabajo y Previsión, incorporándose a la misma diferentes dependencias que anteriormente funcionaban en diversos organismos de gobierno.  Perón consigue que se  transfieran a la Secretaría,  los servicios y facultades de carácter conciliatorio y arbitral, así como las funciones de policía del trabajo, los servicios de higiene industrial, los de inspección de asociaciones mutualistas y los relacionados con el trabajo marítimo, fluvial y portuario. A su vez, los departamentos, direcciones u oficinas del trabajo y los organismos y servicios existentes en las provincias quedaron convertidos en delegaciones regionales de Trabajo y Previsión. A partir de este momento Perón y Mercante inician  una estrecha relación con los sindicatos, para concretar una alianza estratégica que llevaría mas adelante a Perón a la Presidencia de la Nación.

Con la reforma de la Constitución en  1949, la Declaración de los Derechos del Trabajador, formulada por el presidente Perón el 24 de febrero de 1947, y suscrita en acuerdo general de ministros al día siguiente (Decreto N° 4.865/47), la que pasó a ser el art. 37, parte I, de la Constitución Nacional, esta Secretaría alcanza el rango de Ministerio de Trabajo y Previsión.

A partir de 21 de febrero de 2002, con la sanción del Decreto Nº 355/02 modificatorio de la Ley de Ministerios, se cambia el nombre por el de; Ministerio de Trabajo, Empleo y Seguridad Social.